年CheckMate是没有达到主要OS的，对于复发GBM，O药与贝伐相比没有获益，nivo的ORR低于bev。

5月JAMAoncol对3期的cohort2的数据又进一步做了分析。对MGMT状态和基线类固醇的使用分组后，认为“在两个治疗组中，甲基化肿瘤患者观察到的mOS均长于未甲基化肿瘤患者。在nivolumab组中，有或没有甲基化MGMT启动子肿瘤的患者之间的mOS差异在数值上大于贝伐单抗组。事后亚组分析表明，胶质母细胞瘤具有甲基化MGMT启动子且无基线皮质类固醇依赖的患者亚组最有可能从免疫检查点抑制中获益。”

重要性：胶质母细胞瘤的临床结局仍然很差。免疫检查点阻断疗法已在许多类型的癌症中显示出优势。据我们所知，尚无关于评估胶质母细胞瘤编程性死亡1（PD-1）抑制剂疗法的随机3期临床试验的数据。

目的：确定与贝伐单抗相比，单药PD-1抑制剂nivolumab是否能提高复发胶质母细胞瘤患者的生存率。

设计，地点和参与者：在这个开放标签，随机，3期临床试验中，纳入例标准放疗和替莫唑胺治疗后首次复发的胶质母细胞瘤患者，并将例患者随机分组。研究对象为年9月至年5月之间的患者。截至年1月20日的数据截止，中位随访时间为9.5个月。该研究包括57个多中心，多国临床场所。

干预措施：将患者按1：1的比例随机分配至nivolumab3mg/kg或贝伐单抗10mg./kg每2周一次，直到确认疾病进展，不可接受的毒性作用或死亡。

主要结果和措施：主要终点为总生存期（OS）。

结果：共有例患者被随机分组接受nivolumab（n=）或贝伐单抗治疗（n=）。MGMT启动子甲基化程度分别为23.4％（43/;nivolumab）和22.7％（42/;贝伐单抗），未甲基化程度为32.1％（59/;nivolumab）和36.2％（67/;贝伐单抗），其余患者未报告。中位随访时间为9.5个月，两组之间的中位OS（mOS）相当：nivolumab9.8个月（95％CI，8.2-11.8），贝伐单抗，10.0个月（95％CI，9.0-11.8）;HR，1.04（95％CI，0.83-1.30）；P=0.76。两组的12个月OS均为42％。贝伐单抗（23.1％;95％CI，16.7％-30.5％）相对于nivolumab（7.8％;95％CI，4.1％-13.3％）的客观缓解率更高。3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）各组之间相似（nivolumab，33/[18.1％]；贝伐单抗，25/[15.2％]），没有意外的神经学TRAE或因TRAE引起的死亡。

结论和相关性：尽管在这一随机临床中未达到主要终点试验中，在复发性胶质母细胞瘤的所有患者中，nivolumab和贝伐单抗的mOS相当。患有胶质母细胞瘤的nivolumab住院患者的安全性与其他类型的肿瘤一致。

胶质母细胞瘤预后较差，5年生存率不到10％。几乎所有患者在接受手术切除，放疗和替莫唑胺治疗后均会复发。复发时的治疗选择有限，并且总体上没有任何治疗可延长在这种情况下的生存率（OS），突显了对该患者群体进行新的治疗干预的必要性。使用免疫疗法促进抗肿瘤免疫反应是治疗胶质母细胞瘤的活跃领域。越来越多的证据表明，免疫细胞能够进入，增殖并在中枢神经系统（CNS）中起作用，并且驻留的巨噬细胞在激活时可以表达主要的组织相容性复合物II抗原和T细胞共刺激细胞因子。这些数据和结果来自于鼠神经胶质瘤模型结果显示，使用检查点抑制剂可提高生存率，提示免疫检查点阻断可能是胶质母细胞瘤的潜在治疗选择。Nivolumab是针对人编程性死亡1（PD-1）免疫检查点受体的完全人免疫球蛋白G4单克隆抗体。在CheckMate随机临床试验（NCT0717）的1期安全导入队列中证实了nivolumab在复发性胶质母细胞瘤中的安全性。基于这些安全性结果，发起了随机，开放标签的3期队列以比较nivolumab与贝伐单抗联合胶质母细胞瘤首次复发的疗效和安全性。

方法

研究设计和患者

该试验方案可在Supplement1中获得，统计分析计划可在Supplement2中获得。CheckMate试验的第2组是一项随机，开放标签的3期试验，在12个国家的57个临床地点进行。符合条件的患者经放射疗法和替莫唑胺一线治疗后，经组织学确认为世界卫生组织IV级复发性胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤（根据神经肿瘤标准中的反应评估定义），年龄18岁或以上，卡诺夫斯基表现状态为70或更高，为28天或之前接受过手术的时间更长，以及之前接受过辐射的时间为12周或更长时间。胶质母细胞瘤复发超过1次，诊断为继发性胶质母细胞瘤或需要逐步或慢性超生理剂量的皮质类固醇激素（10mg/d泼尼松当量[地塞米松当量];由研究者确定）治疗症状性脑水肿的患者不入选。Supplement3的eMethods中列出了其他纳入和排除标准。增加了位患者的入组，以补偿贝伐单抗治疗组患者自愿退出治疗的情况。

研究方案已由每个参与机构的机构审查委员会或独立道德委员会批准。研究是根据国际协调会议定义的赫尔辛基宣言和良好临床实践进行的。所有患者入组前均需提供书面知情同意书。Supplement3中的eMethods中介绍了随机化和掩蔽方法。

研究程序

患者每2周静脉接受3mg/kg的nivolumab或10mg/kg的贝伐单抗静脉注射。研究治疗一直持续到研究者评估的进行性疾病或毒性作用发作需要永久终止研究治疗为止。如果有证据表明研究者评估了临床获益和足够的耐受性，则患者可以按照病情进展继续研究治疗，直到12周内通过随访磁共振成像（MRI）证实。

研究人员在基线，第7和13周的第1天以及之后的每8周使用对比增强MRI进行肿瘤评估。每3个月进行一次生存期随访。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（版本4.0），在治疗过程中以及治疗结束后持续评估不良事件（AEs）天或更长时间。在入组时，收集了MGMT启动子甲基化状态的数据（当地评估）。在没有评估方法信息的情况下收集；注册不需要测试。PD-L1检测方法在附录3中的“方法”中进行了描述。

结局

主要终点是OS，定义为使用Kaplan-Meier方法评估各组从随机分组到任何原因致死的时间。次要终点是12个月时的OS率，研究者评估的无进展生存期（PFS；定义为从随机分组到疾病进展或任何原因导致死亡的时间），以及研究者评估的客观缓解率（ORR；定义为已确认的完全缓解[CR]或部分缓解）[PR]）。探索性终点包括预先确定的患者亚组的安全性和OS，包括MGMT启动子甲基化状态（甲基化与未甲基化）和基线皮质类固醇使用（是的[首次给药后5天内]对比否）。由于皮质类固醇会抑制免疫反应，因此进行了其他分析，以根据患者的MGMT启动子甲基化状态探讨基线使用皮质类固醇激素是否对患者生存有帮助。

结果

患者和治疗

从年9月到年5月，共有例患者被随机分配到nivolumab（n=）或bevacizumab（n=）（图1）。治疗组之间的人口统计学特征和基线临床特征相对较好。nivolumab组的患者从诊断到复发的中位时间间隔在数值上更长（10.1个月[范围，3.4-49.6个月]vs8.5个月[范围，0-38.2个月]）（表格1）。研究期间无患者使用NovoTTF-L系统。

在名随机患者中，有名接受了nivolumab（n=[52.4％]）或贝伐单抗（n=[47.6％]）的研究治疗。名患者死亡时进行了最终分析。在数据截止（年1月20日）时，nivolumab组的中位随访为9.8（范围）（1.3-26.3）个月，贝伐单抗组为9.4（0-26.8）个月，而例患者中的例（95％）nivolumab组和贝伐单抗组的名患者中的名患者（85％）永久终止研究治疗；最常见的原因是疾病进展（nivolumab，n=[89.0％]；贝伐单抗，n=[80.0％]）和研究药物相关的毒性作用（nivolumab，n=6[3.3％]；贝伐单抗，n=11[6.7％]）（图1）。研究治疗的持续时间和剂量数在Supplement3的eResults中进行了描述。

有效性

两组之间死亡风险没有统计学差异（HR，1.04；95％CI，0.83-1.30；P=.76）；nivolumab组的名患者中有名患者（83.7％）死亡，而贝伐单抗组的名患者中有名患者（79.5％）死亡。中位生存期（mOS）相似：nivolumab组9.8个月（95％CI，8.2-11.8个月）与贝伐单抗组10.0个月（95％CI，9.0-11.8个月），（HR，1.04;95％CI，0.83-1.30;P=.76）（图2A）。nivolumab的中位PFS为1.5个月（95％CI，1.5-1.6个月），贝伐单抗为3.5个月（95％CI，2.9-4.6个月）（HR，1.97;95％CI，1.57-2.48;P.）（图2B）。

nivolumab（n=）和贝伐单抗（n=）组中可评估疗效的患者的ORR为7.8％（95％CI，4.1％-13.3％）和23.1％（95％CI，16.7％-30.5％））（附录3中的表1）。Supplement3的eResults中提供了其他ORR数据。与贝伐单抗相比，nivolumab的反应持久性在数值上更持久，各自的响应时间中位数（范围）为11.1（0.6-18.7）个月和5.3（3.1-24.9）个月。

探索性分析

总体而言，预先指定的患者亚组之间的OS相似（图3A）。然而，在不使用基线皮质类固醇激素的患者中，nivolumabvs贝伐单抗的HR为0.84（95％CI，0.62-1.15），而在基线皮质类固醇激素使用的患者中，nivolumab与bevacizumab的HR为1.41（95％CI，1.01-1.97）（图3A）。因此，在使用基线皮质类固醇激素的患者与未使用皮质类固醇激素的患者之间，mOS的差异（分别为7.0和12.6个月）大于贝伐单抗（分别为8.9和11.8个月）（Supplement3中的图1）。

在两个治疗组中，患有甲基化MGMT启动子的肿瘤患者的mOS更长（Supplement3中的图2）。Nivolumab组，MGMT启动子未甲基化的患者的mOS呈下降趋势（HR，1.34;95％CI，0.92-1.96），而MGMT启动子甲基化的肿瘤患者（HR，0.92;95％CI，0.56-1.51）没有下降趋势（图3A）（补充3中的eResults）。其他疾病特征，例如KPS表现状态（图3A）或残留肿瘤的大小，与OS无关。

进行假设生成子组分析以评估预定子组中的OS。在多变量Cox比例风险模型分析中，Nivolumab组没有基线皮质类固醇使用（HR，0.59;95％CI，0.36-0.95）和甲基化MGMT启动子状态（HR，0.47;95％CI，0.29-0.78）均与更长的OS相关（Supplement3中的表2）。使用贝伐单抗时，甲基化的MGMT启动子状态与更长的OS相关（HR，0.54；95％CI，0.32-0.89）（Supplement3中的表2），但没有使用基线皮质类固醇激素却没有影响。根据这些结果，评估了基线MGMT启动子甲基化状态和皮质类固醇使用与OS的联合关联。在甲基化MGMT启动子且无基线皮质类固醇使用的患者中，与用贝伐单抗治疗的患者相比，用nivolumab治疗的患者观察到mOS更长的趋势（17.0vs10.1个月;HR，0.58;95％CI，0.30-1.11）（图3，B和C）（Supplement3中的eResults）。

安全性

nivolumab（/;56.6％）和贝伐单抗（95/;57.6％）组中任何级别的TRAE发生率相似，最常见的是nivolumab组的疲劳和贝伐单抗组的高血压（表2）。nivolumab（33/;18.1％）和贝伐单抗（25/;15.2％）报道的3/4级TRAE发生率相似。在名（13.7％）接受nivolumab治疗的患者中有25例（3/4，8[4.4％]）和名（9.7％）由贝伐单抗治疗的患者（3/4，2[1.2％]）中有神经学TRAE。在5％或以上的患者中未报告任何神经性TRAE。严重的TRAE在附录3的eResults中进行了描述。

附录3的表4中显示了2％或更多患者报告的免疫介导的AE（IMAE）。最常见的是腹泻（nivolumab，27[14.8％]；贝伐单抗，13[7.9％]），丙氨酸转氨酶增加（分别为15[8.2％]；9[5.5％]）和皮疹17[9.3％]）；7[4.2％]）。没有报告与治疗有关的死亡。

讨论

CheckMate试验是第一个用于研究原发性脑肿瘤患者的免疫检查点抑制剂的随机的3期研究。这项研究没有达到nivolumab和贝伐单抗改善OS的主要终点。OS在治疗组之间是可比的。贝伐单抗组的PFS和ORR总体上较好。在nivolumab组中，反应持续时间在数值上更长。毒副作用与已知的nivolumab和贝伐单抗的安全性相一致。未观察到新的安全性信号，包括神经性TRAE的发生率没有明显增加。

来自亚组分析的假设数据表明，在基线时使用皮质类固醇是胶质母细胞瘤患者的已知预后因素[12]，似乎与nivolumab组的预后不相称且不利。需要皮质类固醇治疗症状性脑水肿的患者可能会更快地进行性疾病，并且可能没有足够的时间从免疫疗法中获益。此外，皮质类固醇对T细胞功能的直接作用可能会取消免疫系统的激活或启动。

还分析了MGMT启动子甲基化（胶质母细胞瘤患者的预后因素）与生存的相关性。在两个治疗组中，甲基化肿瘤患者观察到的mOS均长于未甲基化肿瘤患者。在nivolumab组中，有或没有甲基化MGMT启动子肿瘤的患者之间的mOS差异在数值上大于贝伐单抗组。事后亚组分析表明，胶质母细胞瘤具有甲基化MGMT启动子且无基线皮质类固醇依赖的患者亚组最有可能从免疫检查点抑制中获益。

局限性

研究局限性包括亚组分析中的患者人数少，缺乏标准的MGMT启动子甲基化状态评估，生活质量评估数据不足以及在初次诊断时收集的存档组织用于生物标志物分析。

结论

据我们所知，CheckMate随机临床试验是第一个研究PD-1抑制剂在复发性胶质母细胞瘤患者中使用的3期研究，该研究未达到OS的主要终点。胶质母细胞瘤患者nivolumab的安全性与其他类型的肿瘤一致。MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤且未使用基线皮质类固醇的患者可能从免疫检查点抑制治疗中获益。