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PengpengLiu,XiangyuPan,ChongChen,TingNiu,XiaoShuai,JianWang,XuelanChen,JiazhuoLiu,YongGuo,LipingXie,YuWu,YuLiu,TingLiu

DepartmentofHematology,HematologyResearchLaboratory,StateKeyLaboratoryofBiotherapyandCancerCenter,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan,China

执行主编：吴德沛医院

翻译：刘医院血液科

潘翔宇四川大学生物治疗国家重点实验室

审校：医院血液科

摘要

关键点：

7例r/r型EBV-HLH患者使用纳武利尤单抗单药治疗后有5例达到完全缓解，其中4例清除了EBV。

单细胞RNA测序分析表明，纳武利尤单抗恢复了CD8T细胞的抗EBV程序。

摘要

EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Epstein-Barrvirus-associatedhemophagocyticlymphohistiocytosis,EBV-HLH）是由EB病毒感染引起的的危及生命的高炎症综合征。由于以依托泊苷为基础的治疗方案无法有效清除病毒，疾病通常会复发或成为难治性。如果未经异基因造血干细胞移植，成年人复发/难治性EBV-HLH（relapse/refractoryEBV-HLH,r/rEBV-HLH）最终是致命的。在本研究中，我们医院7例以同情用药的方式接受纳武利尤单抗（nivolumab）治疗的r/rEBV-HLH患者。结果显示，所有7例患者均能耐受该治疗，6例患者对治疗有反应，其中5名患者达到并持续保持临床完全缓解（中位随访期16个月，范围11.4个月-18.9个月）。重要的是，4例患者的血浆及淋巴细胞内EBV-DNA得以清除。单细胞RNA测序分析表明EBV-HLH综合征的发生与过度活化的单核细胞/巨噬细胞及功能无效的CD8T细胞有关。纳武利尤单抗治疗可使PD-1（deathprotein-1,PD-1）阳性的T细胞扩增，并恢复CD8T细胞中与HLH相关的脱颗粒和共刺激基因的表达。我们的数据表明，单药纳武利尤单抗可能通过恢复机体有缺陷的抗EBV免疫反应，为r/rEBV-HLH患者提供潜在治愈的方法。(Blood.;(11):-)

图3.纳武利尤单抗输注前后，病例7外周血细胞的scRNA-seq分析。（A）小提琴图，上方显示不同时间点CD8T细胞中IFNG，GZMB和LAG3的表达。下方的饼形图显示了在不同时间点的IFNG，GZMB，和LAG3阳性CD8T细胞的比率。（B）外周血细胞T0和T1时点的PDCD1基因表达水平在T分布的随机邻居嵌入图（T-distributedstochasticneighborembedding,t-SNE）的投射。（C-D）使用ClusterProfiler分析的T0（C）和T1（D）时点CD8T细胞中特征基因的调控网络。富集途径的圆圈大小表示富集在这些途径中的基因数量，每个基因点的颜色表示其相对表达水平。（E）折线图显示NK细胞，B细胞和T细胞中的细胞内EBV-DNA拷贝数。（F）热图显示了HLH相关基因在CD8T细胞中的表达水平。（G）热图显示CD8T细胞中基因本体（geneontology,GO）白细胞脱颗粒基因（左）和共刺激受体基因（右）的表达水平。